Ambientada en la Colombia del siglo XVIII, esta novela narra la historia de Sierva María, una joven marquesita de doce años. Cuando se descubre que padece rabia, su padre intenta curarla por todos los medios. Es encerrada en un convento, donde el sacerdote encargado de su curación se enamora de ella. Surge un romance apasionado que termina trágicamente al poco tiempo. Más allá de una historia de amor, la novela aborda temas como la marginación de los negros, la problemática mezcla de razas y la lucha entre tradición e innovación. Como es habitual en la obra de García Márquez, también se exploran la soledad, la enfermedad, la muerte, el destino y lo maravilloso.